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复合羟考酮时环泊酚用于老年患者无痛胃镜检查的半数有效剂量
王进飞  王晓丹  李丹丹   宁新宇*^通讯作者
 北京市门头沟区医院(首都医科大学门头沟教学医院)  北京 102300
 【摘要】目的：测定环泊酚用于老年患者无痛胃镜检查的半数有效剂量(ED₅₀）。方法：选择行胃镜检查术的患者24例，年龄65~80岁，BMI18~30kg /m²,ASAⅠ或Ⅱ级。静脉注射羟考酮0.05mg/kg,环泊酚剂量由序贯法确定，初始剂量0.2mg/kg,剂量梯度0.05mg/kg,根据检查过程中患者的反应确定下一例患者剂量。采用Probit法计算环泊酚的ED₅₀、95%有效剂量（ED₉₅）及95%置信区间（CI）。记录患者入胃镜室摆好体位后5min（T₁），静脉注射环泊酚后MOAA/S 评分≤1分时（T₂），内窥镜进入食道后立即（T₃），术毕呼之睁眼时（T₄）的HR、MAP和SpO₂；记录患者环泊酚序贯结果、起效时间、检查时间、苏醒时间及麻醉不良反应。结果：环泊酚复合羟考酮用于老年患者无痛胃镜检查的ED₅₀为0.221mg/kg(95%CI 0.190~0.252mg/kg)，ED₉₅为0.278mg/kg(95%CI 0.249~0.442mg/kg)。结论：环泊酚复合羟考酮用于老年患者无痛胃镜检查的ED₅₀为0.221mg/kg。
【关键词】序贯法；环泊酚；羟考酮；老年患者；无痛胃镜
环泊酚是一种新型短效静脉麻醉剂，临床Ⅲ期研究中用于无痛胃肠镜检查表现出了良好的安全性和有效性^[1]。羟考酮是μ和 К双受体激动剂，对内脏痛能够起到显著的抑制效果，且不容易引起恶心、呕吐及呼吸抑制，与镇静药物联合应用可减少镇静药物的用量，降低循环抑制，可良好的应用于无痛胃镜检查^[2]。目前将环泊酚复合羟考酮用于老年患者无痛胃镜检查的剂量尚未明确。本研究采用序贯法探索环泊酚复合羟考酮用于老年患者无痛胃镜检查的半数有效剂量（median effective dose,ED₅₀），为临床相关研究提供参考。
1.资料与方法
一般资料  本实验已通过医学伦理委员会批准（MQLW230205），患者本人及家属对于此次实验的内容均享有知情权，并签署了知情同意书。选择行胃镜检查的患者，性别不限，年龄65~80岁，BMI18~30kg /m²,ASAⅠ或Ⅱ级。排除标准：困难气道，严重内科疾病，对研究药物过敏及认知功能障碍者。剔除标准：检查时间大于10min，或需接受进一步治疗者。
麻醉方法  患者术前禁食6h,禁水2h，入室建立上肢静脉通路，输注乳酸钠林格氏液250ml，左侧卧位，面罩吸氧（4L/min）、监测MAP、HR和SpO₂。麻醉诱导：静脉注射羟考酮［批号：118910，萌蒂（中国）制药有限公司）］0.05mg/kg，（注射时间>5S）,2~3min后，缓慢注射环泊酚（批号：20221260，辽宁海思科制药有限公司）,（注射时间>30S）。待患者改良警觉/镇静评分( modified observer ＇s assessment of alertness / sedation，MOAA/S)≤1分，即由同一名高年资内镜医师开始进镜操作。采用序贯法进行试验，环泊酚初始剂量0.2mg/kg,相邻剂量差0.05mg/kg。首次给药结束后2minMOAA/S仍>1分，或患者在检查过程中出现吞咽、呛咳或体动反应在2级以上的一项判定为阳性反应，反之为阴性反应。将患者体动反应分成3个等级^[3]（1级，患者虽然存在轻微的肢体活动，但是并不会对正常的检查产生影响，不要需要追加使用环泊酚；2级，患者存在抓持胃镜的情况，对正常检查产生影响，需要追加使用麻醉药物；3级，躁动，患者无法配合检查，需要终止检查并退出胃镜，加深麻醉之后继续检查）。若上一例患者在检查期间产生阳性反应，则需要将下一例患者的剂量上升一个梯度；若上一例患者发生阴性反应，则下一例患者下降一个剂量梯度^[4]。以首次出现阳性反应和阴性反应的交替为起始，当第7个阳性反应与阴性反应的交替时终止研究。
序贯法实施过程中，被判定为阳性反应时追加0.05mg/kg的环泊酚，直到患者完全镇静，每次追加药物的间隔时间≥2min。若患者术中SpO2＜95%，则面罩加压给氧，必要时人工辅助通气； 若出现心动过缓(HR＜50次/分)，则静脉注射阿托品0.25 mg;若出现低血压(MAP下降超过基线值30%)，则静脉注射麻黄碱5mg。检查结束，待患者MOAA/S≥3分后进入PACU，若出现恶心呕吐，静脉注射格拉司琼3mg。
观察指标  记录患者入胃镜室摆好体位后5min（T₁），静脉注射环泊酚后MOAA/S评分≤1分时（T₂），内窥镜进入食道后立即（T₃），术毕呼之睁眼时（T₄）的HR、MAP和SpO₂；记录患者环泊酚序贯结果、起效时间（开始给药至MOAA/S评分≤1分的时间)、检查时间、苏醒时间（术毕至呼之睁眼的时间）及麻醉不良反应（心动过缓、低血压、注射疼痛、呼吸抑制、术后恶心呕吐等）。
统计方法  使用SPSS23.0对本次实验数据进行统计学分析，将符合正态分布的计量资料用（x±s）表示，不同时点比较采用重复测量方差分析；非正态分布资料以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示。计数资料以例（%）表示。采用概率单位probit回归法计算环泊酚的ED₅₀和95%有效剂量（95% effective dose,ED₉₅）及其95%置信区间(confidence interval,CI)。采用Graphpad prism软件绘制序贯图和量-效曲线图。以P<0.05为差异有统计学意义。
2.结果
本研究纳入患者24例，年龄(70.71±3.99)岁，BMI(24.33±2.50) kg /m²，ASAⅠ级9例（37.5%），ASAⅡ级15例(62.5%)。环泊酚起效时间54.50（47.25，65.00）s,胃镜检查时间（3.96±1.30）min,苏醒时间46.5（8.25，90.75）s。所有患者均未出现低血压、心动过缓、注射疼痛、术后恶心呕吐、呼吸抑制等不良反应。
与T₁相比，T₂、T₃和T₄的MAP显著降低，HR显著减慢，差异有统计学意义（P<0.05）。各个时间点的SpO₂无明显差异（表1）。
复合羟考酮时环泊酚在老年患者无痛胃镜检查镇静成功的ED₅₀为0.221mg/kg(95%CI 0.190~0.252mg/kg)，ED₉₅为0.278mg/kg(95%CI 0.249~0.442mg/kg)（图1-2）。
表1 患者不同时点生命体征的比较(x±s，n=24)

指标	T1	T2	T3	T4
MAP(mmHg)	104.33±8.58	95.29±9.88a	92.71±12.42a	92.96±13.14a
HR(bpm)	73.42±11.81	69.54±9.39a	68.17±9.79a	67.79±8.23a
SpO2(%)	99.38±0.71	99.33±0.70	99.54±0.66	99.54±0.59

    注：与T₁比较，^aP＜0.05
 

 3讨论
胃镜检查是对胃部疾病进行诊疗的重要手段，为提高患者的舒适度，无痛辅助技术已广泛应用。目前接受无痛胃镜检查的老年患者占比逐年增高，他们中大多伴随呼吸、循环系统及其他合并症，麻醉风险较高，针对此类患者需要对麻醉用药类型、剂量等做出更为精准的把控，以保障其安全。
环泊酚是在经典麻醉药丙泊酚结构基础上修饰研发的一种新型静脉麻醉剂，在无痛诊疗和全身麻醉中，具有同样的有效性和安全性，但低血压、呼吸抑制和注射痛的发生率低，更适用于老年患者的麻醉^[5]。既往用于胃肠镜检查的Ⅲ期临床研究显示，环泊酚0.4mg/kg在非老年人群中镇静效果满意。因健康老年患者和非老年患者环泊酚0.3mg/kg和0.4mg/kg的麻醉效果相似^[6]。基于复合镇痛药物，本研究以0.2mg/kg作为序贯法的起始剂量。
羟考酮是临床常用镇痛药，多复合镇静药物用于无痛诊疗技术。根据周春兰等^[7]的研究结果，本研究以0.05mg/kg作为羟考酮的单次给药剂量。
本研究结果显示，静脉注射羟考酮和环泊酚后，所有患者均未出现恶心呕吐和呼吸抑制，患者MAP和HR虽有下降，但都在基础值的10%范围内。本研究中所有患者静脉注射环泊酚后均未发生注射痛，除了可能与环泊酚特殊的环丙基结构致其疏水性更强，减少了致痛物质产生有关外^[8]，还可能与推注缓慢和用量少，水相中药物浓度更低，减少了药物对血管内皮细胞的刺激有关。
综上所述，复合羟考酮时环泊酚用于老年患者无痛胃镜检查的ED₅₀为0.221mg/kg(95%CI0.190~0.252mg/kg)，镇静效果满意，无明显不良反应发生。
参考文献
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[7]周春兰,王超,王兰,等.不同剂量羟考酮复合依托咪酯用于老年患者无痛胃镜检查的效果[J].临床麻醉学杂志,2019,35(04):377-379.
[8]Lu M,Liu J,Wu X,et al.Ciprofol:A Novel Alternative to Propofol in Clinical Intravenous Anesthesia? [J].BioMed research international,2023,2023:7443226.
 作者简介：王进飞（1985.11-）女，汉，北京人，职称：主治医师，学历：本科，主要研究方向：临床麻醉。
通讯作者：宁新宇